Vào thế kỷ 16, khi quyền thống trị của Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva mở rộng về phía nam, người Cossack Zaporozhia hầu như, nếu tạm thời, được Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva coi là thần dân của họ.[7] Người Cossack đăng ký là một phần của quân đội Thịnh vượng chung cho đến năm 1699.

Vào khoảng cuối thế kỷ 16, mối quan hệ giữa Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva và Đế quốc Ottoman, vốn không thân thiện ngay từ đầu, đã trở nên căng thẳng hơn do người Cossack ngày càng xâm lấn. Từ phần thứ hai của thế kỷ 16, người Cossack bắt đầu đánh phá các lãnh thổ của Ottoman. Chính phủ Ba Lan-Litva không thể kiểm soát những người người Cossack có tính độc lập, nhưng vì họ trên danh nghĩa là thần dân của Thịnh vượng chung nên chính phủ phải chịu trách nhiệm với nạn nhân về các cuộc tấn công. Đối ứng lại, người Tatar dưới quyền cai trị của Ottoman đã phát động các cuộc tấn công vào Thịnh vượng chung, chủ yếu ở các vùng lãnh thổ đông nam thưa dân của Ukraina. Tuy nhiên, quân Cossack đánh phá các thành phố thương cảng giàu có ở vùng trung tâm của Đế quốc Ottoman, vốn chỉ cách cửa sông Dnepr hai ngày đi thuyền.

Đến năm 1615 và 1625, người Cossack đã san bằng được các thị trấn ở ngoại ô Constantinople, buộc Sultan Ottoman Murad IV phải chạy trốn khỏi cung điện của mình.[10] Cháu trai của ông là Sultan Mehmed IV có kết quả tốt hơn một chút khi là người nhận được Lời hồi đáp của người Cossack Zaporozhia truyền thuyết, một phản ứng tục tĩu trước sự khăng khăng của Mehmed rằng người Cossack phải phục tùng quyền uy của ông.[11] Các hiệp ước liên tiếp giữa Đế quốc Ottoman và Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva kêu gọi cả hai bên kiểm soát người Cossack và người Tatar, nhưng việc thực thi hầu như không tồn tại ở cả hai bên. Trong các thỏa thuận nội bộ, do người Ba Lan ép buộc, người Cossack đồng ý đốt thuyền của họ và ngừng đánh phá. Tuy nhiên, thuyền có thể được đóng lại nhanh chóng và lối sống của người Cossack tôn vinh các cuộc đột kích và cướp bóc.

Trong thời gian này, chế độ quân chủ Habsburg đôi khi bí mật sử dụng những kẻ đột kích Cossack để giảm bớt áp lực của Ottoman đối với biên giới của chính họ. Nhiều người Cossack và Tatar có ác cảm với nhau do thiệt hại từ các cuộc đột kích của cả hai bên gây ra. Theo sau các cuộc đột kích của người Cossack là sự trả đũa của người Tatar, hoặc người Tatar tấn công và sau đó là sự trả đũa của người Cossack, gần như là chuyện thường xuyên xảy ra. Sự hỗn loạn và chuỗi xung đột sau đó thường biến toàn bộ biên giới phía đông nam Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva thành một khu vực chiến tranh cường độ thấp và dẫn đến leo thang chiến tranh giữa Ba Lan-Litva và Ottoman, từ các cuộc chiến tranh quý nhân Moldavia đến Trận Cecora (1620) và các cuộc chiến tranh năm 1633–34.

Số lượng người Cossack tăng lên, khi nông dân Ukraina chạy trốn khỏi chế độ nông nô trong Tlhịnh vượng chung Ba Lan-Litva. Những nỗ lực của szlachta (quý tộc) nhằm biến người Cossack Zaporozhia thành nông nô đã làm xói mòn lòng trung thành từng khá mạnh mẽ của người Cossack đối với Thịnh vượng chung. Tham vọng của người Cossack về việc được công nhận ngang hàng với szlachta liên tục bị từ chối, và các kế hoạch chuyển đổi Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva thành Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva-Ruthenia (với người Cossack Ukraina) đạt được rất ít tiến triển, do người Cossack không ưa chuộng. Lòng trung thành mạnh mẽ trong lịch sử của người Cossack đối với Giáo hội Chính thống giáo Đông phương khiến họ mâu thuẫn với Thịnh vượng chung do Công giáo chi phối. Căng thẳng gia tăng khi các chính sách của Thịnh vượng chung chuyển từ tương đối khoan dung sang đàn áp giáo hội Chính thống giáo, khiến người Cossack chống Công giáo mạnh mẽ, vào thời điểm đó đồng nghĩa với chống Ba Lan.

Lòng trung thành ngày càng suy yếu của người Cossack và sự kiêu ngạo của szlachta đối với họ đã dẫn đến một số cuộc nổi dậy của người Cossack chống lại Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva vào đầu thế kỷ 17. Cuối cùng, việc Quốc vương kiên quyết từ chối nhượng bộ trước yêu cầu mở rộng việc đăng ký Cossack là giọt nước tràn ly cuối cùng đã thúc đẩy cuộc khởi nghĩa lớn nhất và thành công nhất trong số này: Khởi nghĩa Khmelnytsky bắt đầu vào năm 1648. Cuộc khởi nghĩa là một trong loạt các sự kiện thảm khốc được gọi là Đại hồng thủy, làm suy yếu đáng kể Thịnh vượng chung Ba Lan-Litva và tạo tiền đề cho sự tan rã của liên bang một trăm năm sau. Mặc dù Ba Lan có lẽ có kỵ binh tốt nhất ở châu Âu, nhưng bộ binh của họ lại kém hơn. Tuy nhiên, người Cossack Ukraina sở hữu bộ binh tốt nhất vào giữa thế kỷ 17. Vì Ba Lan tuyển dụng hầu hết bộ binh của họ từ Ukraina, nên khi vùng này thoát khỏi quyền cai trị của Ba Lan, quân đội của Thịnh vượng chung đã phải chịu tổn thất rất nhiều.